述评丨肝细胞癌合并门静脉癌栓外科多学科综合治疗

 

  开奖现场直播开奖记录程树群,主任医师、教授、博士研究生导师,现任第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科主任、第二军医大学门静脉癌栓专病诊治中心主任。兼任中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员兼总干事、门静脉癌栓多学科诊治专业委员会主任委员,中华医学会外科学分会肝脏外科学组青年委员,上海市疾病控制中心肝癌防治专业委员会副主任委员,全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组组长,国际肝癌协会(ILCA)会员,欧洲肝病协会(EASL)会员,国际转化医学协会(ISTM)会员等。担任《中华肝脏外科手术学电子杂志》等多种杂志编委。主编《肝癌门静脉癌栓治疗》, 参编专著10 部,授权发明专利10 项。发表国内外论文100 余篇。以第一责任人承担国家杰出青年基金、国家自然科学基金重点项目、国家科技部“十二五”重大专项、“973”项目子课题等项目十余项。作为核心成员获2012 年首届国家科技进步创新团队奖。以第一完成人获上海市科技进步奖一等奖1 项,上海市科技进步奖二等奖1 项和上海市医学科技奖二等奖1 项。教育部长江学者特聘教授,国务院特殊津贴获得者,国家杰出青年基金获得者,国家百千万人才工程“有突出贡献青年专家”,上海市医学领军人才。

  肝细胞癌(肝癌)高居我国所有恶性肿瘤发病率的第4位,病死率居第2位[1]。肝癌发展过程中易于侵犯门静脉形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),其发生率高达44.0%~62.2%,患者平均中位生存时间仅为2.7个月[2]。PVTT可引起门静脉高压症、顽固性腹腔积液、黄疸等严重的并发症,是造成肝癌患者短期死亡的重要原因,也是目前肝癌治疗的难点和瓶颈。对于PVTT的治疗方式选择,东西方存在较大的争议。西方主张口服索拉非尼为唯一治疗方式[3-4],而亚太地区的指南推荐以手术为主的综合治疗[5]。笔者单位基于近年来在PVTT 诊治方面的经验,于2016年5月推出了国内第一部《肝癌合并PVTT多学科诊治中国专家共识(2016 版)》[5],提出了中国肝癌合并PVTT的多学科诊治(multi-disciplinary therapy,MDT)的全新理念,形成了MDT的初步框架。根据MDT的PVTT治疗推荐,手术为治疗的第一选择,有着较好的治疗预后。然而,单一手术治疗对于术后肿瘤复发转移的疗效并不确切,术后并发症发生率高达32.8%~44.0%[6-7]。本文对肝癌合并PVTT的外科MDT进行综述,旨在为其临床应用提供指导意见。

  MDT的理念形成于20世纪90年代的美国,现已成为疾病诊疗的全球趋势。肝癌合并PVTT的外科MDT以延长患者的总体生存期,提高患者生活质量,同时实现治疗并发症最小化为目的,综合外科手术、TACE、放疗、化疗等治疗手段,为肝癌合并PVTT患者提供最佳的治疗方案。与外科单学科综合治疗策略不同,外科MDT是根据患者的具体状况,如肝功能、原发灶大小、PVTT分型决定治疗方案,手术、TACE、放疗、化疗处于治疗选择的平等地位,而不是以手术为主的综合治疗策略。外科MDT的理念更有利于PVTT患者个体化、精准化治疗的需求。

  目前,随着肝胆外科技术的发展,依据2015年版《香港地区肝癌治疗专家共识》和2016年版“肝癌合并PVTT的MDT专家共识”,肝癌合并PVTT不再是外科手术的绝对禁忌证[5,8]。基于外科MDT的诊治理念,对于程氏分型Ⅰ、Ⅱ型(Ⅰ、Ⅱ型)PVTT的患者,手术为综合治疗中的最佳选择,部分患者有治愈的可能。

  Liu等[9]通过对428例肝癌合并PVTT(手术组247例,TACE组181例)患者进行倾向性分析显示,在匹配前手术组1、3、5年生存率分别为85%、68%、61%,明显高于TACE组的60%、42%、33%,而在匹配后手术组1、3、5年生存率仍高于TACE组,患者中位生存期为64个月,高于TACE组的32个月,提示手术有更好的疗效。Shi等[6]回顾性分析406例肝癌合并PVTT患者临床资料发现,对于PVTT位于门静脉一级分支及以上(Ⅰ、Ⅱ型)的患者,手术预后明显优于PVTT侵犯到门静脉主干或肠系膜上静脉,即程氏分型Ⅲ、Ⅳ型(Ⅲ、Ⅳ型)的患者。笔者单位于2016年进行一项多中心、大样本的回顾性研究,该研究共纳入1 580例肝癌合并PVTT患者,研究发现Ⅰ型PVTT患者手术治疗的中位生存期为14.7个月,1、2、3年生存率分别为57.2%、36.1%、21.0%,而TACE治疗的中位生存期为8.7个月,1、2、3年生存率分别为42.3%、17.5%、6.5%,手术组的疗效明显高于TACE组;Ⅱ型PVTT患者手术组的中位生存期为12.1个月,1、2、3年生存率分别为57.2%、30.1%、21.0%,而TACE组的中位生存期为5.3个月,1、2、3年生存率分别为26.3%、10.1%、4.3%,同样手术组的疗效高于TACE组;但对于Ⅲ型PVTT患者,手术组和TACE组的疗效差异无统计学意义,而TACE和放疗联合组的疗效优于手术组[10]。日本的一项多中心回顾性研究纳入4 381例肝癌合并PVTT患者,其中手术组纳入2 093例,肝功能Child-Pugh分级A级患者手术的中位生存期为2.9年,1、3、5年生存率分别为74.8%、49.1%、39.1%;非手术组的中位生存期为1.1 年,1、3、5年生存率分别为53.1%、25.3%、16.0%,同样证明对于Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者,手术可获得更好的疗效[11]。Lee等[12]的一项回顾性分析共纳入172例肝癌合并PVTT患者,其中手术组40例,TACE组80例,索拉非尼组52例,结果显示手术组的中位生存期为19.9个月,明显高于TACE组的6.6个月和索拉非尼组的6.2个月。

  虽然目前的文献报道多为回顾性分析,尚缺乏前瞻性随机对照研究,但从总体而言,对于Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者,手术的疗效仍高于其他各种非手术治疗方式,而对于Ⅲ、Ⅳ型PVTT患者,手术疗效并不确切[13]。PVTT分型、AFP水平、肝内转移等因素均为影响手术疗效的相关因素,尽管肝癌合并PVTT的手术方式成熟,手术安全性也有了明显的提高,但由于术后残留癌栓或微小栓子肝内播散,术后复发率也是居高不下,因此如何降低术后复发率、提高术后远期生存率是手术面临的挑战。而相比较单一的手术治疗,外科MDT治疗策略可提供多样化的治疗选择,对降低术后复发,提高患者远期生存率大有裨益。

  TACE为外科MDT中重要的治疗方式之一。既往观点认为,门静脉主干癌栓为TACE的绝对禁忌证,但近年来研究证明了TACE治疗肝癌合并PVTT的可行性[14]。根据PVTT的MDT专家共识,TACE主要适用于Child-Pugh分级A级,原发灶无法切除的Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者,手术联合TACE为外科MDT中重要的综合治疗方式,主要包括TACE后行手术治疗和手术后辅助TACE治疗两种方式。

  Zhang等[15]的一项前瞻性对比研究初步探讨了TACE后行手术治疗的效果,该研究共纳入320例肝癌合并PVTT患者,其中单纯手术组205例仅行肝切除术,联合组115例于TACE后行手术治疗,单纯手术组的中位生存期为11.2个月,1、3、5年生存率分别为48.3%、18.7%、13.9%,联合组的中位生存期为28.3个月,1、3、5年生存率分别为61.2%、31.7%、25.3%,提示术前适当行TACE 治疗可明显提高手术治疗肝癌合并PVTT的疗效;此外,亚组分析发现,对于Ⅰ型和Ⅱ型PVTT患者,术前TACE可显著提高患者的远期生存率,但对于Ⅲ型PVTT患者,两组治疗差异无统计学意义,术前进行TACE治疗不会增加手术的风险和并发症。Peng等[16]的一项回顾性研究对手术后行TACE治疗作初步探讨,共纳入126例肝癌合并PVTT患者,其中53例行手术治疗,51例于术后行辅助性TACE治疗,手术联合术后TACE组的中位生存期为13个月,1、3、5年生存率分别为50.9%、33.8%、21.5%,手术组的中位生存期为9个月,1、3、5年生存率分别为33.3%、17.0%、8.5%,提示术后辅助性TACE治疗可提高肝癌合并PVTT患者的手术疗效。Li 等[17]将113例肝癌合并PVTT患者分为3组,A组为单纯手术组,B组为手术联合术后TACE组,C组为手术联合术后TACE和门静脉栓塞(portal vein embolization,PVC)组,发现B组和C组的1、3、5年生存率高于A组,提示术后TACE治疗有着不错的预后。同时有研究表明,对于镜下癌栓患者(程氏分型Ⅰ0期),术后辅助性TACE治疗组1、3、5年总体生存率分别为94.2%、71.5%、54%,高于单纯手术组患者,而镜下癌栓是肿瘤术后复发转移的重要因素[18]。

  总之,对于Child-Pugh分级A级,可手术切除的Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者,大多数报道支持手术后行TACE治疗的方式,以降低术后复发率,提高患者总体生存率;而对Child-Pugh分级A级,无法行一期手术切除的Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者,行TACE 后手术的治疗方式可获得不错的预后,但相关研究较少,仍需进一步大样本研究论证。

  目前放疗技术发展迅速,包括三维适形放疗和立体定向放疗在内的新型放疗技术对肝癌合并PVTT患者有着较好的放疗反应率[19-20]。根据MDT专家共识,放疗主要适用于Child-Pugh分级A、B级,原发灶无法切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者。手术联合放疗作为外科MDT中的重要治疗策略,目前主要是关于术前放疗联合手术的研究报道。术前放疗可对肝癌合并PVTT的患者进行降期,比如将Ⅲ型PVTT的患者降至Ⅱ型,以降低手术难度和减少术后复发率[21]。手术与放疗的联合使用相对于单一手术有治疗上的优势。

  Kamiyama等[22]的一项回顾性研究纳入43例肝癌合并Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者,分为单纯肝切除组(28例)和肝切除联合术前放疗组(15例),肝切除联合术前放疗组的1、3、5年总体生存率分别为86.2%、43.5%、34.8%,明显高于单纯手术组的39.0%、13.1%、13.1%,肝切除联合术前放疗组的中位生存期为2.5年,高于单纯手术组的1.0年,提示在患者耐受下,术前合适剂量的辅助性放疗有利于提高肝癌合并PVTT患者手术的预后。笔者单位在肝癌合并PVTT患者的手术与放疗联合治疗中也有初步的探索,95例肝癌合并Ⅲ型PVTT患者分为手术组和手术联合放疗组,其中手术组50例,手术联合放疗组45例,手术联合放疗组的中位生存期为14个月,高于手术组的8个月,手术联合放疗组6、12、18个月的总体生存率分别为68.9%、46.7%、8.9%,单纯手术组相应为56%、20%、2%,手术联合放疗组的总体生存率高于单纯手术组,提示手术联合放疗可降低肝癌患者术后复发率和死亡率[21]。有研究表明,对于无法行一期切除的肝癌合并PVTT患者,术前放疗降期可使手术可行同时提高患者的长期生存率[23]。Lau等[24]报道49例无法手术切除的肝癌患者,其中7例合并门静脉主干癌栓,在放疗降期后行手术治疗的5年总体生存率为57%。

  总之,对于Child-Pugh分级A级,原发灶无法一期切除的Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者,放疗后行手术治疗的外科MDT治疗方式可以降低术后复发,提高患者生存率。

  根据MDT专家共识,化疗适用于Child-Pugh分级A、B级有肝外转移的肝癌伴PVTT患者,是一种对无手术指征患者系统性治疗或晚期癌症患者姑息治疗的常用方案,广泛应用于各项临床治疗和临床研究[25]。单用化疗药物治疗肝癌合并PVTT的患者疗效并不理想,肿瘤的客观反应率不超过25%。术后联合化疗的治疗方式是外科MDT中的重要内容,而目前报道的主要是术后行化疗,术后化疗可以降低术后微小残留灶的复发转移。

  Liang等[26]回顾性分析了86例肝癌合并PVTT患者,其中手术组53例,手术联合术后辅助化疗组33例,手术联合化疗组的中位生存期为11.5个月,高于手术组的6.2个月,同时手术联合化疗组的1、2、3年总体生存率分别为46.8%、14.4%、9.6%,明显高于手术组的23.4%、5.8%、5.8%,提示术后辅助化疗可以降低手术复发率。Fan等[27]的一项回顾性分析将179例肝癌合并PVTT的患者分为4组,分别为保守治疗组18例,单纯化疗组53例,单纯手术组24例,手术联合术后化疗组84例,4组的中位生存期分别为3.6、7.3、10.1、15.1个月,手术联合术后化疗组中位生存期最长,同时手术联合术后化疗组的0.5、1、2、3年总体生存率分别为55.8%、39.3%、30.4%、15.6%,明显高于其他组。Fukuda等[28]也报道过19例肝癌合并PVTT患者手术联合术后化疗疗效,结果显示单纯手术组0.5、1、2、3年总体生存率分别为46.8%、22.7%、9.8%、0,手术联合术后化疗组相应为55.8%、39.3%、30.4%、15.6%,提示术后化疗有利于降低手术复发率,提高患者总体生存率。

  总之,对于Child-Pugh分级A、B级的PVTT患者,手术联合术后化疗的外科MDT治疗方式可获得较好的预后,而术后化疗的周期需根据患者的肝功能、化疗药物耐受情况进行适量调整,在不增加患者化疗副作用时可考虑增加术后化疗周期,尽量减少术后微小灶转移,延长患者生存期。

  肝癌合并PVTT患者治疗难度大,病死率高,预后较差。根据特定的PVTT分型制定外科MDT的个体化治疗方案能使患者获得较好的预后。外科MDT的综合治疗方案可减少微小癌灶的肝内转移,降低术后复发率,提高患者远期存活率。外科MDT治疗策略是以患者个体化的治疗为导向,在肯定手术治疗PVTT患者疗效的同时,更加突出TACE、放疗、化疗的作用,根据患者的不同状况来提供最佳的治疗方案。然而,目前关于肝癌合并PVTT外科MDT的几种联合治疗方式多为回顾性研究,尚缺乏多中心、大样本、前瞻性随机对照研究。此外,需进一步细化不同分型PVTT患者的外科MDT方式,为患者提供更加个体化的治疗方案。

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